台大發現BET抑制劑可喚醒耗竭T細胞

（綜合ETtoday新聞雲、聯合報、自由時報等3家媒體報導）

台大醫院今（16）日發表研究成果，發現一種表觀遺傳藥物「BET抑制劑」，能重新活化已陷入「末期耗竭」的免疫T細胞，恢復其抗癌能力，為突破免疫治療瓶頸帶來新方向。該研究已於今年5月發表於國際權威期刊《Nature Immunology》。

肺癌是台灣與全球癌症死亡首位，超過4成個案確診時已是晚期。現行免疫檢查點抑制劑透過解除T細胞的「煞車」來加強攻擊癌細胞，但部分患者效果有限，主因是T細胞長期受癌細胞刺激而逐漸疲憊，形成「耗竭T細胞」，一旦進入「末期耗竭」狀態，功能幾乎被鎖死，現有免疫治療難以逆轉。

為突破瓶頸，台大醫院尖端醫療發展中心副主任、胸腔內科醫師蔡幸真率領團隊，收集晚期肺癌患者因呼吸困難而引流、原本要丟棄的惡性肋膜積水，從中取得處於高度免疫失能環境的T細胞進行大規模藥物篩選，發現BET抑制劑具有重新活化末期耗竭T細胞的潛力。

蔡幸真解釋，BET抑制劑屬於表觀遺傳藥物，與化療直接毒殺細胞不同，其作用是調控細胞內基因表現、改變細胞狀態。研究團隊進一步利用轉錄體學、代謝體學等技術發現，BET抑制劑可促進細胞內多胺類化合物（尤其是亞精胺）生成，改變T細胞代謝狀態，讓失去功能的末期耗竭T細胞重新恢復活性。若以基因編輯或藥物阻斷多胺生合成路徑，BET抑制劑的免疫增強效果也隨之消失，顯示多胺代謝是T細胞重新啟動的關鍵。

BET抑制劑並非新藥，過去以直接攻擊癌細胞為目標開發，部分藥物已進入臨床試驗，但因使用劑量較高、副作用及細胞毒性明顯，未能廣泛應用。此研究發現，若改以活化T細胞為目的，所需劑量可望降低，未來有機會兼顧療效與安全性。蔡幸真指出，現行多項BET抑制劑藥物開發目的多為直接毒殺癌細胞，對病人細胞毒性高、副作用大，若用於提升T細胞功能，僅需較少劑量，研判病人副作用較小[2]。

在動物實驗中，不論直接使用BET抑制劑，或將經BET抑制劑處理後的T細胞回輸體內進行細胞治療，都能顯著抑制小鼠肺癌、黑色素瘤的生長並提升存活率。

台大醫院院長余忠仁形容，BET抑制劑就像一瓶「能量飲」，讓有如疲憊備考考生的「浩劫T細胞」重新「活起來」[2]。蔡幸真表示，未來有機會將BET抑制劑與現行免疫治療或CAR-T等細胞治療結合，進一步提升抗癌效果，讓更多對免疫治療反應不佳的患者受惠。不過，本次研究僅針對小鼠進行實驗，要實際用於病人身上，還需優化現有藥物、完成臨床試驗，預期還需數年時間[2]。

（新增中央社、三立新聞、公視新聞等4家媒體報導）

本次報導新增研究團隊對臨床應用時間表的具體說明，以及BET抑制劑與現有免疫治療結合的詳細規劃。

## 臨床應用時程 台大醫院院長余忠仁表示，從動物實驗到實際用於病人，仍需經過藥物優化及臨床試驗兩個階段，以確認真正療效[1]。蔡幸真醫師補充，現有多項BET抑制劑藥物開發主要針對直接毒殺癌細胞，若改以活化T細胞為目的，所需劑量較低，預期副作用也較小，未來有機會與免疫檢查點抑制劑、CAR-T細胞治療等技術結合，發展次世代癌症免疫治療方案[3]。

## 研究意義 此研究首度揭露表觀遺傳調控與T細胞代謝狀態重塑的關鍵機制，不僅為肺癌治療提供新策略，也有望拓展至其他對免疫治療反應不佳的實體腫瘤[3]。